Kuidas Brca Geenid Töötavad?

{h1}

Brca geenid moodustavad kaasaegse geneetika eduloo. Lisateavet brca geenide ja rinnavähi kohta leiate WordsSideKick.comist.

Tänu 2013. aasta New York Timesi väljakuulutamisele teavad kõik Angelina Jolie otsust ennetava topeltmastektoomia kohta, et vähendada oma tulevase rinnavähi tekkimise ohtu. Tema siirased märkused näitasid, et tal on nii haiguse tugev perekonnaajaloo kui ka geneetiliste testide tulemuste põhjal BRCA1-ga seotud geeni muteeritud vorm, mis annab talle 87-protsendilise võimaluse rinnavähki ja 50-protsendilist võimalust munasarjavähk [allikas: Jolie]. Seistes silmitsi reaalsusega, mis võib olla erinevate inimeste jaoks enam-vähem tõsine, otsustas ta eemaldada mõlemad rinnad enne, kui piimatooteid moodustavad rakud moodustaksid petturitest vähkkasvajadest, mis on võimelised kontrollimatult kasvama.

Kui protseduur kaitseb teda selle haiguse eest, näitab tõenäosus, et tal on palju inimesi tänada: geneetilised nõustajad, kirurgid ja tema perekond muidugi nimetavad vähe.

Mary-Claire King ei saa seda nimekirja teha. Washingtoni Ülikooli kuninga genoomiteaduste ja meditsiinigeneetika professor aitas leppida päriliku rinnavähi geneetilise baasi. Tema töö viis esmalt BRCA1 avanemiseni 1994. aastal ja seejärel aasta hiljem BRCA2-le. Naised (ja ka mehed, nagu selgub), kes kannavad nimetatud geenide muteerunud vorme, tekitavad tõenäoliselt palju vähktõbe, sealhulgas rinna-, munasarja- ja eesnäärmevähki.

Kuningas viitab sageli teisele VIP-le - Paul Broca, Prantsuse patoloog, kes esimest korda tegi 1860. aastatel ettepaneku, et perekondades võib esineda rinnavähk. Broca naine põeb varajase alguse rinnavähki ja kui ta õppis oma sugupuu, leidis ta, et haigust saab jälgida nelja põlvkonna jooksul. Kui kuningas läks nimetama geeni, mille ta oli avastanud, ta tahtis kutsuda seda BROCA austama prantslast, kuid tal oli lubatud ainult neli tähte. Lõplik nimi - BRCA - lühendab "Broca"bridas cancer "ja ehk isegi Berkeley, Calif, kus kuningas tegeles doktoriõppes [allikas: kontroll].

Nomenklatuuris kõrvale jäetakse BRCA geenid kaasaegse geneetika edulugu, mis tõendab, et biomarkerid suudavad usaldusväärselt ennustada inimese eelsoodumust haiguse või seisundi arenemiseks. Inimgenoomi projekti õnnestumiseks kümme aastat tagasi lubasid mõtlejad aja, mil bioloogilised molekulid organismis leidsid, näidetena nähtusi, nagu haigus, nakkus või keskkond. Need signaalid aitavad kaasa vähktõve ja muude kahjulike tingimuste likvideerimisele. Kuid naljakas asi juhtus utoopia: biomarkerid osutunud raske välja selgitada. Ja kui nad olid, ei suutnud teadlased välja töötada piisavalt tundlikke ega kulutõhusaid analüüse, et muuta need väärtuslike diagnostikavahenditena.

Nii tervishoiu kogukond tervitas BRCA geenide avastamist ja usaldusväärsete geneetilise testimise väljaarendamist, et tuvastada neid inimestel avatud lehti. Kõik see on viinud järgmise väljakutse juurde: veendumaks, et avalikkus mõistab, mis on need geenid.

Rinnavähi põhitõed

Rinnad on hämmastavad struktuurid. Nad on nii loomulikus kuningriigis ainulaadsed, et nende olemasolu määratleb kogu organismide rühma - sõna "imetajast" pärineb "rinnapiima", mis ise pärineb "mamma, "ladina sõna rindade, udara või nibude kohta. Bioloogid klassifitseeriksid rinnad kui eksokriinsed näärmedvõi struktuure, mis sekreteerivad oma tooteid kanalite kaudu väliskeskkonda. See ei ole sama mis sisesekretsiooni näärmed, mis sekreteerivad oma tooted otse vereringesse.

Rindadest valmistatud toode on loomulikult piim. Piim saabub läbi nibu välismaailmaga, kuid see algab oma elu rinnal sügavamal, rakkude klastrites, mida nimetatakse alveoolideks. Need klastrid moodustavad koorikuid, mis ise loovad suuremaid struktuure, mis on tuntud kui tiivad. Kuna alveoolid toodavad piima, läbib vedelik läbi õhukeste torude - laktiferous kanalid -, mis viib nibu avade külge. Kiudkoed ja -rasv täidavad ruudud lehtede ja kanalite vahel ja kogu struktuur istub rinnakorvide lihaste peal. Lümfisõlmede ja sõlmede võrgustik ümbritseb kogu selle koe ja ulatub ülespoole kaenla.

Paljudel naistel on see koe korralikult ja kunagi probleeme tekitada. Järgnevalt vaatame aga, mis juhtub, kui see on nii.

Vähi nimetamine

Arstid ja onkoloogid liigitavad rinnavähki, sõltuvalt sellest, kus nad arenevad. Mõned vähid pärinevad rakutükkidest, mis asuvad rinnavähi kanalis. Need nn duktaalsed kartsinoomid on kõige sagedasem rinnavähi tüüp, mis esineb 70% -l haigestunud diagnoositud naistelt [allikas: Rahvuslik Cancer Instituut]. Alveolid, mis moodustavad koorikuid, võivad samuti varjata vähkkasvajaid. Lobulaarsed kartsinoomid on palju vähem levinud ja moodustavad ainult 1 protsenti rinnavähi juhtumitest [allikas: Rahvuslik Vähiinstituut]. Mõnedel naistel on isegi mõlema dünaamilise ja lobulaarse vähiliigi segu.

Omandatud mutatsioonid: HER2- ja östrogeenisisaldusega vähk

Meditsiiniline illustratsioon näitab naissoost rinnaga vähkkasvaja.

Meditsiiniline illustratsioon näitab naissoost rinnaga vähkkasvaja.

Mõnikord võivad rinnakoe moodustavad rakud hakata kasvatama kontrollimatult, väljades normaalsed piimatootvad rakud. Kuna need inhibeerimata kiusajad suruvad ja liiguvad ringi, moodustavad nad koe massi, mis on tuntud kui ühekordne või kasvaja. Kui ühekordsed jäänused sisalduvad ja ei tungi ümbritsevatesse lestadesse ega teistesse kehaosadesse, siis klassifitseeritakse see healoomuliseks. Kui aga see jätkuvalt ründab ümbritsevat rinda ja levib lümfisõlmedesse, liigitatakse see pahaloomuliseks või vähkkasvajaks.

Teadlased teavad nüüd, et vähki põhjustab DNA kahjustus - mutatsioon - geenides, mis reguleerivad rakkude kasvu ja jagunemist. Paljud mutatsioonid tekivad, kui keegi on avatud teatavatele keskkonnatingimustele, näiteks kiirgusele. Rinnakakud ei ole nende omandatud (vastandina pärilikele) mutatsioonidele immuunsed. Tegelikult esineb kahte tüüpi rinnavähki, kui DNA-d kahjustatakse keskkonna- või kantserogeenide või viiruste tagajärjel.

Esimene tüüp mõjutab seda, kuidas hormoonid, nagu östrogeen, interakteeruvad rinnakarakkudega. Naise igakuise menstruaaltsükli ajal suurendab östrogeenide sisaldus rinnal koe valmistamiseks piima valmistamiseks. Östrogeeni molekulid seostuvad rinnavähi rakkude retseptoritega, põhjustades rakkude proliferatsiooni. Kui naine ei ole rasestunud, kõik need ekstra piimatootvad rakud halvenevad ja surevad. Kuid mõnikord võib see leviku tõkestamise protsess minna haywire'ile, kui teatud rinnakarbid kannavad kahjustatud DNA-d. Kui need ohustatud rakud saavad signaali östrogeenist, siis need korrutatakse nagu nad peaksid, kuid nad ei suuda peatada ega surea tsükli lõpus.

Teine omandatud mutatsioon mõjutab geeni, mis kodeerib valku tuntud kui inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2, lühendatud HER2. Tavaliselt vastavad rinnarakkude pinnal olevad HER2 valkudele kasvufaktorid - kemikaalid, mis rinnakarbis räägivad, kuidas õigesti kasvatada. HER2-valgud saavad neid tegureid, seejärel suunatakse raku sees olevad juhised. Kui HER2 geeni DNA muutub kahjustatuks, võib selle aktiivsus siiski muutuda ohtlikuks. See võib tekitada liiga palju HER2 valku ja selle tagajärjel põhjustab rinnanäärmevähk kasvu.

Ei östrogeen-positiivseid ega HER2-positiivseid vähktõbe ei saa üle kanda ka teistele pereliikmetele, kuna mutatsioonid mõjutavad ainult rinnanäärme rakke. See pole päriliku rinnavähi juhtum. Selles haigusvormis viiakse mutatsioon vanema sperma või munarakkudesse ja viia viljastumiseni tema järglastele. Need mutatsioonid ilmuvad seejärel igas keharaktis ja soodustavad seda vähi tekkeks. Teadlased on avastanud mitmed päriliku rinnavähiga seotud geenid, sealhulgas lühendid p53, PTEN / MMAC1, CHEK2 ja ATM. Kuid BRCA geenid on kõige tuntumad ja võib-olla kõige intensiivsemalt uuritud. Järgmises osas tutvustame lähemalt BRCA geenide perekonnapuu.

BRCA geneetilised perekonnad

Tänu Watsonile, Crickile ja teistele tuhandeid, oleme palju teadlikud pärilikkuse keemilisest alusest. Kui olete selle oma mällu unustanud või blokeerinud, tuletage meelde, et inimese rakkude tuum sisaldab kromosoome - niitkonstruktsioone, mis kannavad kogu meie geneetilist teavet. Inimese rakkudel on 23 paari kromosoome, kokku 46. Iga kromosoom koosneb DNA-d, mis kannab lineaarset geenidejärjestust, mis on mähitud ümber histoonide tuntud valkude. Üks geen on DNA nukleotiidide, DNA koodide järjestus, mis kodeerib vastavat valku.

Kuna teadlased hukkusid üle inimese genoomi, märkasid nad, et mõnedel geenidel on teatud omadused. Neil oli kas sarnane nukleotiidide järjestus või nad olid erinevad geenid, mis toodavad valgud, mis on võimelised osalema samas rakulises protsessis. Nad rühmitasid need geenid peredele ja kasutasid seejärel klassifitseerimissüsteemi, et prognoosida äsja tuvastatud geenide funktsiooni, lähtudes nende sarnasustest teadaolevate geenidega.

On kaks BRCA geeni - BRCA1 ja BRCA2 - ja igaüks kuulub teisele perekonnale. BRCA1 kuulub RNF geenide perekonda, mis kodeerib valke, mida nimetatakse RING-tüüpi tsink-sõrme valgudena. Neid valke nimetatakse nimeks, sest valgu molekulil on piirkonnad, mis voldivad tsingi iooni ümber ja selle tulemuseks olev kuju sarnaneb sõrmele. RING-tüüpi tsink-sõrme-valkude unikaalne vorm võimaldab neil hõlpsasti seostada teiste molekulidega, eriti valkude ja nukleiinhapetega. Kui nad on seotud teise molekuliga, täidavad nad teatud ensümaatilist toimet, mis aitab rakul säilitada stabiilse keskkonna. Mõned neist tegevustest hõlmavad rakkude kasvu ja jagunemist, signaaliülekannet, valkude lagunemist ja, nagu näeme järgmises lõigus, kasvaja supressiooni.

BRCA2 geenid kuuluvad FANC geenipere. Selles rühmas olevad geenid toodavad valkude kompleksi, mis osalevad protsessis, mida nimetatakse Fanconi aneemia (FA) rajaks. See rada töötab peamiselt DNA kahjustuste leidmisel ja parandamisel. Eriti on DNA valkude sihtjaotis, kus kaksikpõrniku vastassuunda ei ole korralikult ühendatud. Kui nad leiavad sellise ala, siis FANC valgu seondub DNA-ga ja taastatakse ristsidemed, mis võimaldab DNA replikatsiooni ja normaalset toimet.

On selge, et RNF-i ja FANC-i geenipere mängivad olulist rolli, hoides meid tervena. Kui midagi häirib nende geenide funktsiooni, võib see põhjustada mitmeid haigusi. Näiteks võib RNF-i geenide katkestamine põhjustada müotoonilist düstroofiat, mida iseloomustab progresseeruv lihaste raiskamine ja kaotus. FANC-geenide häired võivad põhjustada Fanconi aneemia, mis võib põhjustada luuüdi ebaõnnestumist, füüsilisi kõrvalekaldeid ja elundi defekte. Ja loomulikult mõlemad geenipaarid mängivad rolli teatud vähivormides, sealhulgas rinnavähki.

Järgnevalt uurime täpselt BRCA1 ja BRCA2-d, et mõista, kuidas nad normaalselt toimivad ja kuidas mutatsioonid geenidele põhjustavad rinnavähki.

BRCA geenipõhimõtted

Üks hetkeseis sellest, milline 17-kromosoom - BRCA1 kodu, võib välja nägema.

Üks hetkeseis sellest, milline 17-kromosoom - BRCA1 kodu, võib välja nägema.

Mary-Claire King võis soovida austada Paul Broca, nimetades talle BRCA-d, kuid nüüdisaegsed geneetikud tunnevad geene nende ametlike nimedega: "rinnavähk 1, varajane algatus" ja "rinnavähk 2, varane sündmus". Võite ka kuulda "rinnavähk tundlikkuse geenid 1 ja 2" või "pärilik rinnavähk 1 ja 2." Selliste sarnaste nimede puhul võite arvata, et kaks geeni elavad koos sama kromosoomis. See ei ole nii. BRCA1 täpne asukoht on 17q21; BRCA2 on 13q12,3. Need numbrid tähendavad järgmisi elemente:

  1. Esimene number näitab kromosoomi, mis tähendab, et BRCA1 võib leida kromosoomile 17, BRCA2 kromosoomil 13.
  2. Kõigil kromosoomidel on lühike käsi, p ja pikk käsi q, nii et BRCA geenid asetsevad nende vastavate kromosoomide pikkadel kätel.
  3. Kui teadlased plekitavad kromosoome, ilmnevad geenid valguse ja tumeda värvusega ansamblitena, mis iseenesest on organiseeritud piirkondadesse. Kahekohaline number näitab piirkonna, millele järgneb bänd. Kümnend näitab alamriba. Seejärel asub BRCA1 piirkonnas 2, lint 1. BRCA2 asub piirkonnas 1, sagedus 2, alamriba 3.

Kuigi BRCA1 ja BRCA2 kuuluvad erinevatesse geenipäevadesse, toodavad nad mõlemad suuri valke, mis osalevad kasvaja supressioonis, kui nad normaalselt töötavad. BRCA1 valk koosneb 1863 aminohappest ja BRCA2-st 3 418 aminohappest [allikas: van der Groep]. BRCA1 valk avaldab kasvaja pärssivat toimet, tehes koostööd mitmete teiste valkudega, et parandada DNA purunemist. Need BRCA1 valgukompleksid tõenäoliselt mõjutavad mitut DNA reparatsiooniprotsessi, sealhulgas homoloogset rekombinatsiooni (nukleotiidide järjestuse vahetamine teise sarnase DNA ahela järjestusega), nukleotiidide eemaldamise parandamine (kahjustatud DNA-aluste lõikamine ja uute kleepimine) ja mitte-homoloogsed otsakomplektid liitumine (kahekihilise murenemisega kokkuõmbumine kokku). BRCA2 valk osaleb ka DNA kahjustuse kontrollis, kuid tundub olevat palju piiratum. Teadlased arvavad, et BRCA2 valk reguleerib kahjustatud DNA homoloogse rekombinatsiooni suunamiseks väiksema arvu kaasnevate valkude, sealhulgas RAD51 ja PALB2, aktiivsust.

Kujutage nüüd ette, mis juhtuks, kui eemaldaksite rakust BRCA geenid või viskasid nende molekulaarse masinaga ahvelvõtme. Ilma nendega seotud valkude enam ei toimi mitmed DNA-remontprotsessid ning aja jooksul, kui rakud olid kiiritus- või keemiliste mõjuritega kokku puutunud, koguneb rohkem defekte. Need mutatsioonid põhjustaksid lõpuks rakkude murtud ja muutuvad vähivastaseks.

See on täpselt see, mis juhtub, kui BRCA geenid on kahjustatud. Üks geenidest pärinev mutatsioon häbistab selle kasutusjuhendit. Selle tulemusena ei ole geenil enam võimeline oma valke kodeerima õigeid versioone. Valk võib olla ebanormaalselt lühike või ei pruugi olla õige aminohapete järjestus. Need defektiivsed valgud ei saa enam osaleda DNA-remondi protsessis, mis viib lõpuks kahjustatud DNA-d sisaldavate rakkude proliferatsiooni. Kui need rakud liidavad rinnanäärme kude piimakanale, võib seal tekkida ühekordne või kasvaja, mis on tekkinud ebanormaalsete rakkude massi tõttu. Lisaks rinnavähile võivad BRCA mutatsioonid põhjustada ka munasarjavähki, munasarjavähi, kõhunäärmevähki ja eesnäärmevähki.

Kahjuks on loodus leidnud palju võimalusi BRCA geenide häirimiseks. Praeguseks on teadlased tuvastanud BRCA1 geenis üle 1000 mutatsiooni ja BRCA2 geenis rohkem kui 800 mutatsiooni (allikad: geneetika kodu viide, geneetika kodu viide). Ja pidage meeles, et need defektsed geenid võivad olla ühelt põlvkonnalt teisele üle kandnud, mis tähendab, et mutatsioonile päritud inimesed kannavad neid kogu oma elu. See istub oma rakkudes, jääb märkamatuks, kuni vähk areneb või kuni keegi astub samme selle vältimiseks. See on koht, kus geneetiline testimine tuleb.

BRCA mutatsioonide testimine

BRCA mutatsioonide tundmaõppimine võib põhjustada kõhklusi. On lihtne mõelda, et võite olla vähivastane, kuna teil on üks puudulikke geene. Tegelikult on ainult umbes 5-10% kõikidest rinnavähi juhtumitest Ameerika Ühendriikides tänu pärilikele geenimutatsioonidele [allikas: Susan G. Komen Cure'ile]. See tähendab, et peaaegu kõik rinnavähid tekivad spontaansete või omandatud mutatsioonidega, mis ei ole seotud pärilikkusega. Seetõttu ei anna enamus naisi geneetilisi uuringuid.

Kuidas sa tead? Järgmised juhised aitavad teil otsustada, kas jätkata BRCA geenimutatsioonide testimist. Te peaksite kaaluma testi tegemist juhul, kui olete täitnud mõni järgmistest kriteeriumidest, nagu on välja pakkunud Susan G. Komen Cure'ile, mittetulundusühingutele, kes on pühendunud rinnavähi lõppemisele teadusuuringute, kogukonna teavitustegevuse ja propageerimise kaudu:

  • Sul oli diagnoositud rinnavähk varases eas.
  • Teie ema, õde või tütar diagnoositi varases eas rinnavähki või igas vanuses munasarjavähki.
  • Teie peres olev naine, sealhulgas esimese ja teise astme sugulased (ema, õde, tütar, vanaema, tädi), on olnud rinna- ja munasarjavähk.
  • Teie ema, õde või tütar diagnoositi rinnavähki mõlemal rinnal.
  • Teie perekond on Ashkenazi juudi päritolu.
  • Teie peres meestel on olnud rinnavähk.

Lihtne katse võib näidata, kas teie rakkudes eksisteerib mutatsioon. Enamikul testidel võtab tehnik vereproovi. Teistes testides kasutate suu loputamist. Iga meetod võimaldab katserajatel saada rakke ja geneetilisi materjale oma kehast. Laboris uurivad teadlased seda materjali, et otsida muutusi tegelikes BRCA geenides või nende geenide kodeeritud valkudes. Katsetamine kestab kolm või neli nädalat ja võib maksta mitusada või mitu tuhat dollarit.

Kui saate positiivse testi tulemuse, siis teate, et olete pärinud teadaoleva mutatsiooni BRCA1 või BRCA2-s. BRCA-mutatsioonid suurendavad oluliselt teie vähivastase riski - 50-aastaseks rinnavähi tekitamiseks 50-aastaseks ja kuni 87-protsendiseks rinnavähi tekitamiseks kuni 70-aastaseks. [Allikas: Myriad Genetics]. Geneetiline nõustaja võib aidata teil seda riski hinnata ja otsustada, milliseid meetmeid võtta. Üks võimalus on loomulikult hoida hoolikalt rutiinsete mammogrammide ja kliiniliste rindade eksamitega, eesmärgiga tuvastada vähktõbi varakult, kui see on kõige paremini ravitav. Teine võimalus hõlmab selliste ravimite kasutamist nagu tamoksifeen, et vähendada vähktõve tekke riski. Ja lõpuks võite Angelina Jolie juhti võtta ja valida profülaktilise kirurgia, eemaldades nii palju vähi-tundlikke kudesid kui võimalik.

Kuid puuduvad tagatised. Isegi ennetava topeltmastektoomia korral võib rinnavähk siiski areneda, kui operatsioon ei suuda eemaldada kõiki riskiga koest. Kuid see kaasaegne geneetikapõhine meditsiin on viinud tõelise rinnavähi avastamise ja ravi revolutsiooni, mistõttu alates 1990. aastast on Ameerika Ühendriikides vähenenud rinnavähi suremus 33 protsenti [allikas: Susan G Komeni raviks].

BRCA geenid meestel

Meestel tekib ka rinnavähk, kuigi naistel on see tunduvalt madalam. Nagu võite eeldada, mängivad BRCA geenid selle haiguse vormis rolli. Nüüd usuvad teadlased, et meeste rinnavähk on BRCA2 geenist tingitud mutatsioonidega tihedamalt seotud. Sama defektne geen võib suurendada ka eesnäärme- ja pankreasevähi riski. Nagu ka naiste puhul, on tõenäosus, et haigus püsib meestel, kes avastavad rinnavähki ja alustavad ravi varakult.

Autori märkus: kuidas BRCA geenid töötavad

Rinnavähi lugu on hämmastav paljudel erinevatel tasanditel - teaduse taga BRCA geenide avastamisel, tohutu suurenemisega ellujäämise ja kavalusega, millega me kõik nüüd räägime haigusest. Kuid veelgi rohkem, mis mulle hämmastab, on meie rakulise masina ülbustav keerukus, mille DNA-i sisselülitamine ja eemaldamine ja valkude kompleksid koguvad, et hoida meie geneetilist teavet puutumatu ja funktsionaalne.


Video Täiendada: Stress, Portrait of a Killer - Full Documentary (2008).




ET.WordsSideKick.com
Kõik Õigused Reserveeritud!
Mistahes Materjalide Reprodutseerimine Lubatud Ainult Prostanovkoy Aktiivne Link Saidile ET.WordsSideKick.com

© 2005–2019 ET.WordsSideKick.com